El espacio geográfico actual de la ciudad de Santa cruz de la Sierra era conocido por el nombre de Las Llanuras del Grigotá por el pueblo de los Chané que, inmigrando desde el Mar Caribe, desde hace 2500 años ocuparon los llanos del Oriente Boliviano. Los Chanés tenían por título de Rey el nombre de Grigotá. Fue en este periodo cercano al siglo XIV de nuestra era que el Encuentro con el Imperio Incaico y el avance del pueblo Guaraní puso al Grigotá de lado del Imperio Incaico: viendo la superioridad de la organización del Imperio Incaico, los chanés ofrecieron sus tierras del Grigotá al Inca soberano del Cuzco. Para protegerse, los Incas (en pleno derecho de las tierras) fundan fuertes a lo largo de las Serranías de Santa Cruz, siendo el Templo de Samaipata un punto fuerte de la presencia Inca en la Región, nombrando (como era costumbre en las provincias del Imperio) a un inca representativo llamado Inca Guacane, y su Hermano Condori.

Fundación

La ciudad fue fundada por el capitán español Ñuflo de Chaves el 26 de febrero de 1561, tras una expedición integrada por 158 españoles. La nueva población fue bautizada con el nombre de Santa Cruz de la Sierra en honor a la ciudad natal de Ñuflo de Chaves en Extremadura, España. Esta fundación se realiza a orillas del arroyo Sutó, en la serranía de Chiquitos, como una avanzada al este de los territorios ocupados por España, próximos a donde hoy se asienta San José de Chiquitos. Y hoy aquel recordado como Santa Cruz la Vieja y se pueden observar los trazados que se hicieron para su población.

La ciudad tuvo dos traslados; cuando Ñuflo de Chaves preparaba una expedición para llegar a territorios de los Moxos, fue muerto en el mes de septiembre de 1568 por un cacique de la parcialidad de los "avá" o guaraníes llamada itatín.

Por avatares históricos, después de muchas penurias, los pobladores de la primigenia ciudad, en 1590 se trasladaron a otra localidad en lo que es ahora el Santuario de Cotoca en manos del Cap. Lorenzo Suárez de Figueroa. En 1591 la mayor parte de los cruceños llegados de la Chiquitanía, siguen viaje hasta San Lorenzo Real de la Frontera, donde se asientan definitivamente, imponiendo el nombre de su ciudad natal Santa Cruz de la Sierra. Una pequeña parte de esa gente cruceña se quedó en Cotoca.

San Lorenzo Real de la Frontera fue fundada por el Capitán español Gonzalo Solíz de Holguín en territorios de los Llanos de Grigotá el 21 de mayo de 1595. Santa Cruz de la Sierra, en el lugar de su primera fundación, en la Chiquitanía, tuvo una existencia de 44 años. Cuando estos cruceños eran trasladados por disposición de la Real Audiencia de Charcas a San Lorenzo Real de la Frontera, antes de llegar se resistieron y se establecieron en lo que ahora es Cotoca. Después de 17 años de vivir en Cotoca, parte de su gente aceptó a los padres jesuitas y al entonces Gobernador Don Nuño de la Cueva, trasladarse al lugar donde hoy es la ciudad de Santa Cruz de la Sierra. Santa Cruz fue principalmente la región donde se crearon mayores asentamientos jesuitas, Misiones o reducciones indígenas. Puesto que en los alrededores aun existían una gran cantidad de pueblos de indígenas, muchos de ellos belicosos; la labor misionera de los jesuitas llega a la cúspide de su labor con la catequización del total de estos pueblos y la edificación de Conjuntos misionales que hasta hoy perduran y han sido nombrados por la Unesco como Patrimonio Cultural de la Humanidad.

Las Misiones Jesuitas de Chiquitos llegan a su decadencia después de la expulsión de los jesuitas en 1767.

Lucha por la Independencia

Ya para el Siglo XIX en una América que se encuentra totalmente convulsionada a causa de la pérdida de la unidad doctrinal, hizo que Antonio Vicente Seoane junto con José Manuel Lemoine, convenzan, el 24 de septiembre de 1810, al Coronel Antonio Suárez que se una a la causa revolucionaria y amotinase las milicias a su mando. Los cruceños se reunieron en un cabildo abierto, para decidir la destitución de las autoridades y la constitución de una junta de gobierno. Así Santa Cruz de la Sierra decide dejar de ser parte del dominio español para ser otra cosa que se irá configurando en los siguientes 15 años. En estos sucesos destacan de manera especial las figuras de Ignacio Warnes, José Manuel Baca (cañoto).

El 9 de febrero de 1825 se promulga un decreto que manda convocar a todas las provincias de Charcas a una asamblea constituyente. De acuerdo al decreto, Santa Cruz de la Sierra eligió a Antonio Vicente Seoane y a Vicente Caballero como representantes para asistir a la constituyente con el encargo de votar por la creación de un estado autónomo en base a la jurisdicción de la antigua Audiencia de Charcas. Por diversas circunstancias los representantes cruceños no llegaron a tiempo a las deliberaciones, pero sí para la firma del acta de la independencia el 6 de agosto de 1825.

El advenimiento de la República sólo cambió el estatus político-administrativo de la región: seguía tan aislada y tan lejos de cualquier parte como durante el período colonial. Se incorporó a la vida republicana como un departamento y Santa Cruz de la Sierra como su capital.

En 1923 el gobierno dictó el estado de sitio: era la primera vez que se aplicaba en Santa Cruz. En estas circunstancias se formó un grupo integrado por los partidos opositores, que se dio en llamar Oposición Independiente, que "consideraba como elementos negativos para la vida regional: la imposición de candidatos desde La Paz, que querían una municipalidad puesta a órdenes del gobierno.